Всероссийский научно-исследовательский институт физиологии, биохимии и питания животных – филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный научный центр животноводства – ВИЖ имени академика Л.К. Эрнста»
На основе литературных данных и результатов собственных исследований по трансгенным животным проведен анализ работ, направленных на получение трансгенных мышей с интегрированными генами N-ацетилтрансферазы (Nat1 и Nat2) человека, для использования их в качестве биомоделей при испытании фармакологической эффективности и токсичности лекарственных веществ. Дан анализ возможных причин неудач при получении трансгенных мышей, обладающих повышенной экспрессией человеческих генов Nat1 и Nat2 и передающих трансген по наследству. Обсуждается важность роли промотора при создании генно-инженерных конструкций. Приводятся данные о том, что для получения трансгенных животных методом микроинъекции генных конструкций в пронуклеусы зигот малопригодны разные варианты цитомегаловирусного промотора, т.к. этот промотор начинает включать неконтролируемую экспрессию трансгена на очень ранних стадиях развития эмбриона, что чаще всего приводит к гибели эмбриона. Выдвинуто предположение о возможности получения линий гуманизированных мышей с интегрированными генами Nat1 и Nat2 человека с пониженным уровнем активности эндогенной Nat2 без использования мышей с нокаутом собственных генов Nat1 и Nat2 для скрещивания с трансгенными мышами.
1. Езерский В.А., Тевкин С.И., Трубицина Т.П., Колоскова Е.М., Шишиморова М.С., Безбородова О. А., Якубовская Р.И., Рябых В.П. Интеграция и тканеспецифическая экспрессия гена лактоферрина человека в молочной железе трансгенных кроликов // Проблемы биологии продуктивных животных. − 2013. − № 4. – С. 33-52.
2. Каркищенко Н.Н., Петрова Н.В., Слободенюк В.В. Высокоспецифичные видовые праймеры к генам Nat1 и Nat2 для сравнительных исследований у человека и лабораторных животных // Биомедицина. − 2014. − № 2. – С. 4-16.
3. Рябых В.П., Шишиморова М.С., Трубицина Т.П., Фаткулина О.Б., Тевкин С.И., Сметанина И.Г. Исследование физиолого-эмбриологических и молекулярно-биологических процессов, лежащих в основе трансгеноза у сельскохозяйственных животных // Труды регионального конкурса научных проектов РФФИ в области естественных наук, Калуга. − 2007. − Вып. 11. – С. 451-471.
4. Boukouvala S., Sim E. Expression of murine NAT genes in early development // IUBS Birmingham. –2000. – Vol. 7. − P. 36-44.
5. Cao W., Chau B., Hunter R., Strnatka D., McQueen C.A., Erickson R.P. Only low levels of exogenous Nacetyltransferase can be achieved in transgenic mice // Pharmacogen. J. – 2005. – Vol. 5. – P. 255-261.
6. Cao W., Strnatka D., McQueen C.A., Hunter R.J., Erickson R.P. N-Acetyltransferase 2 activity and folate levels // Life Sci. − 2010. – Vol. 86. – P. 103-106.
7. Chan A.W.S., Homan E.J., Ballou L.U., Burns J.C., Bremel R.D. Transgenic cattle produced by reverse-transcribed gene transfer in oocytes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. − 1998. – Vol. 95. – P. 14028-14033.
8. Clark A.J., Simons J.P., Wilmut I., Lathe R. Pharmaceuticals from transgenic livestock // Trends Biotech. − 1987. − Vol. 5. – Р. 20-24.
9. Cribb A.E., Grant D.M., Millar M.A., Speilberg S.P. Expression of monomorphic arylamine N-acetyltransferase (NAT1) in human leukocytes // J. Pharmacol. Exp. Ther. − 1991. − Vol. 259. – P.1241-1246.
10. Doll M.A., Zang Y., Moeller T., Hein D.W. Codominant expression of N-acetylation and O-acetylation activities catalyzed by N-acetyltransferase 2 in human hepatocytes // J. Pharmacol. Exp. Ther. − 2010. – Vol. 334. – P. 540-544.
11. Erickson R., Morgan C., McQueen C.A. // 2nd International NAT Workshop. − Eynsham, Oxford, 2000. − Abstract No. 1.
12. Estrada-Rodgers L., Levy G.N., Weber W.W. Substrate selectivity of mouse N-acetyltransferases 1, 2 and 3 expressed in COS-1 cell // Drug Metab Dispo. − 1998. – Vol. 26. – P. 502-505.
13. Fretland A.J., Doll M.A., Gray K., Feng Y., Hein, D.W. Cloning, sequencing, and recombinant expression of Natl, Nat2, und NatS derived from the C3H/HeJ (rapid) and A/HeJ (slow) acetylator inbred mouse: functional characterisation of the activation and deactivation of aromatic amine carcinogens // Toxicol. Appl. Pharmacol. − 1997. − Vol. 142. – P. 360-366.
14. Glowinski I.B., Weber W.W. Genetic regulation of aromatic amine N-acetylation in inbred mice // J. Biol. Chem. − 1982. – Vol. 257. – P. 1424-1430.
15. Haskell R.E., Bowen R.A. Efficient production of transgenic cattle by retroviral infection of early embryos // Mol. Reprod. Dev. − 1995. – Vol. 40. – P. 386-390.
16. Hein D.W., Doll M.A., Fretland A.J., Leff M.A., Webb S.J., Xio G.H. Molecular genetics and epidemiology of the NAT1 and NAT2 acetylation polymorphisms // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. − 2000. − Vol. 9. − P. 29-42.
17. Hickman D., Pope J., Juchau M.R., Namkung M.J., Berry D.L., Zachariah P.K. Oxidative biotransformations of 2-acetylaminofluorenein fetal and placental tissues of humans and monkeys: correlation with arylhydro-carbon hydroxylase activities // Drug Metab. Dispos. − 1975. – Vol. 3. – P. 494-501.
18. Hickman D., Pope J., Patil S.D., Fakis G., Smelt V.M., Stanley L.A., Payton M.A., Unadkat J.D., Sim E. Expression of arylamine N-acetyltransferase in human intestine // Gut. − 1998. – Vol. 42. – P. 402-409.
19. Hughes N.C., Janezic S.A., McQueen K.L., Jewett M.A.S., Castranio T., Bell D.A., Grant D.M. Identification and characterization of variant alleles of human acetyltransferase NAT1 with defective function using p-aminosalicylate as an in-vivo and in-vitro probe // Pharmacogenetics. − 1998. − Vol. 8. – P. 55-66.
20. Ilett K.F., Ingram D.M., Carpenter D.S., Teitel C.H., Lang N.P., Kadlubar F.F., Minchin R.F. Expression of monomorphic and polymorphic N-acetyltransferases in human colon // Biochem. Pharmacol. − 1994. – Vol. 47. – P. 914-917.
21. Iwakura Y., Shioda T., Tosu M. et al. The induction of cataracts byHIV-1 in transgenic mice // AIDS. − 1992. − Vol. 6. − No. 10. − P. 1069-1075.
22. Jenne J.W. Partial purification and properties of the isoniazid transacetylase in human liver: its relationship to the acetylation of p-amino-salicylic acid // Clin. Invest. − 1965. – Vol. 44. – P. 1992-2002.
23. Johnson N., Troen A., Fernando S., Warren D., Nagy Z., Smith A.D., Sim E. Investigation of W-acetyltransferase (NAT1) in Alzheimer's disease: identification of a novel NAT1 allelic variant // Eurotox. − 2000. − Vol. 9.− Р. 59-68.
24. Kawamura A., Westwood I., Wakefield L., Long H., Zhang N., Redfield C., Sim E. Mouse N-acetyltransferase type 2, the homologue of human N-acetyltransferase type 1 // Biochem. Pharmacol. − 2008. − Vol. 75. – P. 1550-1560.
25. King C.M., Land S.J., Jones R.F., Debiec-Rychter M., Lee M.S., Wang C.Y. Role of acetyltransferases in the metabolism and carcinogenicity of aromatic amines // Mutat. Res. − 1997. – Vol. 376. – P. 123-128.
26. Kloth M.T., Gee R.L., Messing E.M., Swaminathan S. Expression of N-acetyltransferase (NAT) in cultured human uroepithelial cells // Carcinogenesis. − 1994. − Vol. 15. – P. 2781-2787.
27. Lammer E.J., Shaw G.M., Iovannisci D.M., Finnell R.H. Periconceptional multivitamin intake during early pregnancy, genetic variation of acetyl-N- transferase 1 (NAT1), and risk for orofacial clefts // Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. − 2004. – Vol.70. – P. 846-852.
28. Laurence K.M., James N., Miller M.H., Tennant G.B., Campbell H. Double-blind randomized controlled trial of folate treatment before conception to prevent recurrence of neural-tube defects // Br. Med. J. − 1981. – Vol. 282. – P. 1509-1511.
29. Leff M.A., Fretland A.J., Doll M.A., Hein D.W. Novel N-acetyltransferase 2 alleles that differ in mechanism for slow acetylator phenotype // Biol. Chem. − 1999. – Vol. 274. − P. 34519-34522.
30. Loehle J.A., Cornish V., Wakefield L., Doll M.A., Neale J.R., Zang Y., Sim E., Hein D.W., Martell K.J., Vatsis K.P., Weber W.W. Molecular genetic basis of rapid and slow acetylation in mice // Mol. Pharmacol. −1991. − Vol. 40. – P. 218-227.
31. McNulty H., McPartlin J., Weir D., Scott J. Folate catabolism is increased during pregnancy in rats // Nutr. − 1993. – Vol. 123. – P. 1089-1093.
32. McPartlin J., Halligan A., Scott J.M., Darling M., Weir D.G. Accelerated folate breakdown in pregnancy // Lancet. − 1993. – Vol. 341. − P. 148-149.
33. Minchin R.F. Acetylation of p-aminobenzoylglutamate, a folic acid catabolite, by recombinant human arylamine N-acetyltransferase and U937 cells // Biochemistry. − 1995. − Vol. 307. – P. 1-3.
34. Mitchell M.K., Futsche, B.W., McQueen C.A. Developmental expression of JV-acetyltransferases in C57BI/6 mice // Drug Metab. Disp. − 1999. – Vol. 27. – P. 261-264.
35. MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the MRC vitamin study // Lancet. − 1991. − Vol. 338. − P. 131-137.
36. Murdoch J.N., Henderson D.J., Doudney, K., Gaston-Massuet C., Phillips H.M., Paternotte C., Arkell, R., Stanier P., Copp A.J. Disruption of scribble (Scrb1) causes severe neural tube defects in the circletail mouse// Hum. Mol. Genet. − 2003. – Vol. 12. – No. 3. − P. 87-98.
37. Ohsako S. and Deguchi T. Cloning and expression of cDNAs for polymorphic and monomorphic arylamine N-acetyltransferases of human liver // J. Biol. Chem. − 1990. – Vol. 265. – P. 4630-4634.
38. Pacific I.G.M., Benicini C., Rane A. Acetyltransferases in humans: development and tissue distribution // Pharmacology. − 1986. – Vol. 32. – P. 283-291.
39. Payton M., Smelt V., Upton A., Sim E. A method for genotyping murine arylamine /V-acetyltransferase type 2 (NAT2): a gene expressed in preimplantation embryonic stem cells encoding an enzyme acetylating the folate catabolite p-aminobenzoylglutamate // Biochem. Pharmacol. − 1999. − Vol. 58. − P. 779-785.
40. Pursel V.G., Pinkert C., Miller K., Campbell R.G., Palmiter R.D., Brinster R.L., Hammer R.E. Genetic engeneering of livestock // Science. − 1989. – Vol. 244. – P. 1281-1288.
41. Risch A., Smelt V., Lane D., Stanley L.A., Van der Slot W., Ward A., Sim E. Arylamine N-acetyltransferase in erythrocytes of cystic fibrosis patients // Pharmacol. Toxicol. − 1996. − Vol. 78. − P. 235-240.
42. Sadrieh N., Davis C.D., Snyderwine E.G. N-acetyltransferase expression and metabolic activation of the food-derived heterocyclic amines in the human mammary gland // Cancer Res. − 1996. − Vol. 56. − P. 2683-2687.
43. Sim E., Pinter K., Mushtaq A., Upton A., Sandy J., Bhakta S. Arylamine N-acetyltransferases: a pharmacogenomics approach to drug metabolism and endogenous function // Biochem. Soc. Trans. − 2003. − Vol. 31. – P. 615-619.
44. Smelt V.A., Upton A., Adjaye J., Payton M.A., Boukouvala S., Johnson S., Mardon H.J., Sim E. Expression of arylamine /N-acetyltransferases in pre-term placentas and in human pre-implantation embryos // Hum. Mol. Genet. − 2000. – Vol. 9. – P. 1101-1107.
45. Smelt V.A., Mardon H.J., Sim E. Placental expression of arylamine N-acetyltransferases: evidence for linkage disequilibrium between NAT1*10 and NAT2*4 alleles of the two human arylamine N-acetyltransferase loci NAT1 and NAT2 // Pharmacol. Toxicol. − 1999. – Vol.83. − P 149-157.
46. Stanley L.A., Mills I.G., Sim E. Localization of polymorphic A'-acetyltransferase (NAT2) in tissues of inbred mice // Pharmacogenetics. − 1997. − Vol. 7. − P. 121-130.
47. Sugamori K., BrennemanD., Grant D.M. Liver-Selective expression of human arylamine N-acetyltransferase NAT2 in transgenic mice // Drug Metab. Disp. − 2011. – Vol. 39. – P. 882-890.
48. Sugamori K., Wong S., Gaednigk A., Yu V., Abramovici H., Rozmahel R., Grant D. Generation and functional characterization of arylamine N-acetyltransferase Nat1/Nat2 double knockout mice // Mol. Pharmacol. −2003. – Vol. 64. –P. 170-179.
49. Wakefield L., Cornish V., Long H., Griffiths W.J., Sim E. Deletion of a xenobiotic metabolizing gene in mice affects folate metabolism // Biochem. Biophys. Res. Commun. − 2007. − Vol. 364. –P. 556-560.
50. Wakefield L., Long H., Lack N., Sim E. Ocular defects associated with a null mutation in the mouse arylamine N-acetyltransferase 2 gene // Mamm. Genome. − 2007. − Vol. 18. – P. 270-277.
51. Ward A., Summers M.E., Sim E. Purification of recombinant human N-acetyltransferase type 1 expressed in E.coli and characterisation of its potential role in folate metabolism // Biochem. Pharmacol. − 1995. − Vol. 49. − P. 1759-1767.
52. Weber W.W., Vatsis K.P. Individual variability in p-amino-benzoic acid acetylation by human N-acetyltransferase (NAT1) of peripheral blood // Pharmacogenetics. − 1993. − Vol. 3. – P. 209-212.
53. Windmill K.F., McKinnon R.A., Zhu X.Y., Gaedigk A., Grant D.M., McManus M.E. The role of xenobiotic metabolizing enzymes in arylamine toxicity and carcinogenesis: functional and localization studies // Mutat.Res. − 1997. – Vol. 376. – P. 153-160.